春日渐暖，百花争放。生命的坚韧，抵抗着一波波的考验，在与疾病争分夺秒的抗争中，医务人员不畏险阻，砥砺前行，充分发挥集体智慧，攻艰克难，为病友谋福利。复旦大学附属中山医院风湿免疫科姜林娣主任领衔团队继续竭诚分享病例，共勉共进。
炎症风暴来袭，何故？何解？
基本信息
患者，男，27岁。
病史特点
1. 主诉：皮疹1年，乏力6月，盗汗、颈部肿块3月。
2. 简要病史：2021年初无诱因出现胸腹部及后背粉红色皮疹，略高于皮面，压之褪色。2021-07出现运动后乏力，伴头晕，平卧后好转，2021-11较前加重，伴夜间盗汗，否认发热。2021-11扪及颈部肿块，乒乓球大小，无局部皮温升高、破溃、发红、触痛等。就诊当地医院，查血常规：Hb 87g/L，WBC 8.5×10^9/L，Neut% 61.4%，PLT 473×10^9/L； 肝肾功能：ALT 23U/L，AST 21U/L，Glb 130.3g/L，Alb 20.4g/L，LDH 82U/L，BUN 3.16mmol/L，Cr 65.0μmol/L；
炎症指标：ESR 110mm/H，hsCRP 165.5mg/L，Fer 1028.9μg/L；免疫球蛋白：IgG 76.74 g/L，IgG4 11.2 g/L，IgA 15.03 g/L，IgM 3.19 g/L，IgE 2500 g/L；补体：C3 161.0mg/dl，C4 6.68mg/dl；自身抗体：ANA（S）1:100，p-ANCA（+），抗CCP 96.87RU/ml，余阴性；PET-CT：双侧颈部、颌下、颏下、腮腺区、颈后、双侧锁骨上、双侧腋窝、纵隔、双肺门、右心膈角、肝门区、腹盆腔、腹膜后及双侧腹股沟多发肿大淋巴结，大者约2.1×3.0cm，FDG摄取增高，SUVmax/av=6.7/3.8。双侧扁桃体肿大，FDG摄取增高，SUVmax/av=11.0/6.2。脾脏FDG摄取增高，SUVmax/av=3.2/1.8.骨髓FDG摄取增高，SUVmax/av=5.2/3.5，考虑淋巴瘤多部位累及可能性大。双肺少许炎症。右上背部皮下良性结节，约0.8cm。轻度脂肪肝，左肾囊肿。耳后淋巴结活检病理（我院会诊）：镜下可见到淋巴窦和淋巴滤泡结构，淋巴滤泡数目稍减少，淋巴滤泡间可见大量增生浆细胞，免疫组化结果示增生浆细胞未见到轻链κ、λ限制性表达，原位杂交κ、λ均呈+反应，增生浆细胞密集处IgG+浆细胞1224个/HPF，IgG4+浆细胞528个/HPF，IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞比例约43.1%，患者血清学IgG升高（76.74g/L），血清学IgG4升高（11.20g/L），符合淋巴结IgG4相关硬化性疾病；骨髓涂片：增生明显活跃，浆细胞明显增多，散在分类比例共占17.0%，分类以成熟浆细胞为主，偶见幼稚浆细胞，骨髓小粒周边簇状分布。 骨髓活检病理（我院会诊）：镜下骨髓造血组织与脂肪组织比约占80%，造血组织三系细胞均可见到，巨核系细胞约占骨髓有核细胞的4%，细胞轻度增生，形态及分布未见明显异常，有核红细胞约占骨髓有核细胞的30%，细胞轻度增生，形态及分布未见异常，粒系细胞约占骨髓有核细胞的45%，细胞轻度增生，形态及分布未见异常。T、B淋巴细胞数目不增多，浆细胞数目增多，浆细胞约占骨髓有核细胞的20%，增生浆细胞未见到轻链κ、λ限制性表达，免疫组化结果示浆细胞密集处IgG+浆细胞164个/HPF，IgG4+浆细胞54个/HPF，IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞比例约32.9%，为浆细胞增生性病变，参考其病史及淋巴结活检切片结果，考虑为IgG4相关硬化性疾病累及骨髓。近1年来体重下降约5kg。
3. 既往史、个人史、家族史均无特殊。
图1 患者皮疹表现
4. 入院诊断：皮疹、淋巴结肿大、高球蛋白血症原因待查：IgG4相关性疾病可能性大；特发性多中心型Castleman病不除外；贫血
5. 入院后检查：
实验室检查
血常规：WBC 8.76×10^9/L，NEUT% 59.3%，MONO# 0.71×10^9/L，HGB 70g/L，PLT 417×10^9/L
肝肾功能：ALT 16U/L，AST 12U/L，TBil 2.9μmol/L，DBil 0.8μmol/L，Alb 23g/L，Glb 101g/L，BUN 4.6mmol/L，Cr 75μmol/L
凝血：PT 15.9s，INR 1.36，APTT 27.9s，Fbg 592mg/dL，D-dimer 1.13mg/L
血清蛋白电泳：见可疑M蛋白
免疫球蛋白+补体：IgG 69.09g/L，IgG4 13.80g/L，IgA 10.25g/L，IgM 2.92g/L，IgE 2459IU/mL；C3 1.42g/L，C4 0.03g/L，CH50 40.5IU/mL
炎症指标：hsCRP 168.1mg/L，SAA 716.0mg/L，Fer 1153.0ng/mL
细胞因子：TNF 15.8pg/mL，IL-1β 78.1pg/mL，IL-2R 2741U/mL，IL-6 54.1pg/mL，IL-8 196pg/mL，IL-10<5.0pg/mL
细胞因子（流式法）：IL-1β 0.526pg/mL，IL-2 0.252pg/mL，IL-4 1.565pg/mL，IL-5 0.515pg/mL，IL-6 109.642pg/mL↑，IL-8 1157.022pg/mL↑，IL-10 1.418pg/mL，IL-12p70 0.664pg/mL，IL-17A 2.675pg/mL，IL-17F 0.518pg/mL，IL-22 ＜0.001pg/mL，TNFα 1.604pg/mL，TNFβ 0.674pg/mL，IFN-γ 3.361pg/mL
贫血相关：叶酸、VitB12正常，Coomb’s试验阳性
感染相关：EBV(VCA)-IgA(+)，EBV-DNA(-)，支原体抗体IgM/IgG 1:160/1:160，G试验、GM试验及T-SPOT.TB（-），HHV-8（-），外周血、LN NGS（-）
病理
2022-02-08皮肤活检：表皮轻度增生，上皮脚下延，真皮层为增生纤维组织，真皮层及皮下组织可见增生小血管，部分小血管管壁增厚，管腔扩张，余未见特殊。
2022-02-11骨穿+活检：免疫组化示造血组织三系细胞均可见到，巨核系细胞约占骨髓有核细胞的3%，细胞数目轻度增生，形态及分布未见明显异常，有核红细胞数目稍减少，约占骨髓有核细胞的25%，形态及分布未见明显异常，粒系细胞轻度增生，约占骨髓有核细胞的50%，形态及分布未见明显异常，淋巴细胞数目不增多，浆细胞数目增多，约占骨髓有核细胞的20%，增生浆细胞未见轻链限制性表达，浆细胞密集处IgG+浆细胞约113个/HFP，IgG4+浆细胞约14个/HFP，IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比约14%，为浆细胞增生性病变，IgG4相关硬化性疾病累及骨髓不能完全排除。
2022-02-15行全麻下腋窝淋巴结切除术，病理：（腋窝淋巴结）淋巴组织弥漫增生，淋巴结中央区见脂肪、扩张淋巴管及小血管扩张淤血。免疫组化结果显示T/B淋巴细胞多克隆性增生，滤泡间浆细胞大量增生，IgG4+浆细胞比例较高，结合临床，符合IgG4相关硬化性疾病。免疫组化：Bcl2（部分+），Bcl6（生发中心+），CD10（生发中心+），CD138（浆细胞+），CD163（组织细胞+），CD20（部分+），CD21（树突细胞+），CD23（树突细胞+），CD3（部分+），CD31（血管+），CD4（部分+），CD5（部分+），CD68（组织细胞+），CD79a（部分+），c-myc（少数+），Cyclin-D1（少数+），D2-40（生发中心+），IgG（+），IgG4/IgG（约40%+），κ（+），λ（+）。
病例分析
要点回顾
病史小结
患者青年男性，临床主要表现为皮疹、贫血、淋巴结多发肿大，实验室指标提示高球蛋白血症（IgG、IgG4升高为主）、低白蛋白血症、炎症指标升高，既往完善2次骨穿、2次淋巴结活检。（耳后淋巴结）IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比例约43.1%，IgG4+浆细胞54个/HPF。（腋窝淋巴结）IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比例较高（具体未见）。（外院骨穿活检）IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比例约32.9%，（我院骨穿活检）IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比约14%。
鉴别诊断
特发性多中心型Castleman病
定义
Castleman病是一组异质性较强但具有相似的淋巴结病理表现的一组疾病。可以表现为生发中心萎缩、富血管化；也可表现为生发中心增生伴多克隆浆细胞增多。根据受累的淋巴结数量，可以分为单中心型Castleman病和多中心型Castleman病。其中单中心型Castleman病累及单个淋巴结区域，临床特点为典型的组织学表现、相对轻的系统症状。而多中心型Castleman病常有系统性炎症、多部位淋巴结肿大伴典型组织病理改变、血细胞减少、IL-6等细胞因子风暴导致的多脏器功能衰竭。
部分多中心型Castleman病与HHV-8、HIV感染相关。而约有50%的多中心型Castleman病是HHV-8、HIV（-），称为特发性多中心型Castleman病（iMCD）。
诊断标准
iMCD的诊断需要满足2条主要诊断标准，以及≥2条次要诊断标准，其中≥1条为实验室标准。
临床表现
皮疹：关于iMCD皮疹的研究较少，2019年一篇纳入了57例CD的研究中做了归类，皮肤表现包括副肿瘤性天疱疮、黄色素瘤、血管炎样改变、血管瘤、色素沉着、瘙痒等。而本例患者的皮疹与诊断标准中提到的紫罗兰皮疹较为相似。
全身症状：iMCD的全身症状很常见，一项纳入了128例患者的系统性回顾研究中发现，临床表现上，常见淋巴结肿大、肝脾肿大、水肿及腹水、胸水、体重减轻、发热、盗汗等，实验室指标上，常见ESR、IL-6、CRP等炎症指标的升高，常合并贫血、低白蛋白血症、高丙种球蛋白血症、Coomb’s试验+。
淋巴结病理特点
骨髓病理特点：约77.28% iMCD患者合并有骨髓异常，主要表现为浆细胞增多，其中CD45+/CD56+/CD3-的浆细胞在骨髓有核细胞中的占比在3.0%到30.4%之间。除了浆细胞增多，还有部分表现为骨髓纤维化、巨核系增生。
小结：
患者的皮疹可能与iMCD的血管炎皮疹有相似性，临床表现方面，患者有多发淋巴结肿大、盗汗、消瘦等系统性症状，符合iMCD的炎症表现。辅助检查方面，患者有贫血、ESR/hsCRP升高、蛋白尿、多克隆高丙种球蛋白血症、低免疫球蛋白、Coomb’s试验+，符合iMCD的实验室检查。骨髓受累方面，患者骨穿病理呈多克隆浆细胞增多，符合iMCD常见的骨髓受累表现。结合患者HHV-8（-）、HIV（-）、外周血及淋巴结NGS（-），临床高度倾向iMCD，但患者先后两次淋巴结活检病理均不符合Castleman淋巴结诊断，暂未能作出iMCD诊断。
• IgG4相关性疾病
定义：近年来新定义的一种由免疫介导的慢性炎症纤维化性疾病，IgG4-RD是一组异质性较强的罕见病，常表现为包块性损伤的形成，如不及时治疗，可能会导致器官永久损伤甚至死亡。其疾病特点主要为大量的IgG4+浆细胞和淋巴细胞浸润受累组织及纤维化。
2011年日本综合标准：目前临床中疾病诊断应用最广的标准，其中符合以下3条可以确诊，符合1和3为可能诊断，符合1和2为可疑诊断：①临床发现1个或多个脏器特征性的弥漫性/局限性肿大或肿块形成；②血清IgG4水平升高（＞1350mg/L）；③组织病理结果提示：（i）大量的淋巴细胞和浆细胞浸润伴纤维化；（ii）其中组织中浸润的IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值＞40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞＞10个。但需要通过组织病理鉴别除外其他相似的疾病（如癌、淋巴瘤、Castleman病、结节病等）。根据此版标准，患者有淋巴肿大，血清IgG4水平升高，骨髓病理符合组织IgG4+浆细胞浸润，满足基本的诊断条件，但由于IgG4-RD的诊断需要先除外其他相似疾病，而患者临床上高度怀疑iMCD，暂不能作出IgG4-RD的诊断。
2019年ACR/EULAR分类标准：此版分类标准包含4步，逐步判断。
①符合纳入标准：包含典型器官的临床或影像学特征，如胰腺、唾液腺、胆管、眼眶、肾脏、肺脏、主动脉、腹膜后、硬脑脊膜或甲状腺，或以上器官不明原因的炎症伴淋巴、浆细胞浸润的病理证据。
②不符合任一条排除标准：
③仅当符合纳入标准，不符合除外标准后，进入此步骤
④符合纳入标准，同时不符合排除标准，且步骤③总分≥20分者可诊断。
19年版的分类标准可以看出，需要与IgG4-RD相鉴别的疾病有很多，也有很多不符合IgG4-RD的临床表现。本例患者尽管怀疑iMCD但没有确诊，且不符合其他临床、血液学和影像学排除标准。
2020年日本学者修订了2011版分类标准。认为如果出现单纯的淋巴结肿大，则不适用于这一条诊断，因此本例患者也不符合2020年修订版日本标准。
IgG4-RD皮疹
2014年一篇综述中回顾了IgG4相关疾病皮肤表现，并分为7种类型，而其中的第一种就是皮肤浆细胞病，与本例患者较为类似，且需要跟MCD作出鉴别诊断。
IgG4-RD淋巴结病理特点
2012年的IgG4-RD病理共识提出，淋巴结具有≥2条病理特征的情况下，每一个高倍视野下需要＞100个IgG4+浆细胞，才可以疑诊IgG4-RD。
而2019年的ACR标准则认为，尽管淋巴结可以是IgG4-RD的受累部位，但这些部位IgG4+浆细胞数量能否用来诊断IgG4-RD仍具有很大的争议，因此此版标准中，淋巴结、胃肠道黏膜表面和皮肤的病理检查不计入免疫组化染色评分中。
淋巴结属二级淋巴器官，IgG4+浆细胞在淋巴结中的浸润可以见于很多疾病，因此对IgG4+相关疾病的诊断特异性并不高。因此，还需要仔细甄别其他系统的表现以进一步明确诊断。同时，有文章指出，淋巴结病理在IgG4相关疾病中更重要的作用是除外淋巴瘤、HHV8+的Castleman病。
IgG4-RD骨髓受累
骨髓作为一级淋巴器官，接受归巢的浆细胞，在IgG4RD中的受累也非常罕见，并且其是否对IgG4-RD具有诊断价值也是有待商榷的。目前仅能找到少数报导。罕见情况下，IgG4-RD患者的骨髓中可能出现嗜酸性粒细胞增多及IgG4+浆细胞数量的增多。在谨慎除外浆细胞肿瘤性疾病后，骨髓中存在大量成熟浆细胞可能支持IgG4-RD的骨髓受累。
根据不同版本的IgG4-RD分类标准，患者诊断IgG4-RD的可能性较小。且患者存在消瘦、夜间盗汗等全身症状，在IgG4RD中也较为少见。但由于患者不能确诊iMCD，也不能除外iMCD；而尽管罕见，也不能除外本病是IgG4+浆细胞累及淋巴、骨髓导致的一系列症状。严格来说，患者可能是一个“IgG4+浆细胞受累为主的累及一、二级淋巴器官的多克隆浆细胞病”。
治疗与转归
由于贫血、低白蛋白血症明显，全身炎症反应较重，考虑需要开始治疗以防病情延误。尽管诊断较为困难， 无论是iMCD还是IgG4-RD的诊断都较为牵强，且不能除外患者后续有其余脏器受累的表现及其他原发病进展的可能，但结合患者目前情况，考虑患者主要矛盾为IgG4+细胞为主的多克隆浆细胞在淋巴结和骨髓中大量浸润，导致高球蛋白血症；以及IL-6为主的细胞因子大量分泌，导致炎症风暴的存在以及全身剧烈的炎症反应。
利妥昔单抗
初始治疗选择使用利妥昔单抗，作为初代CD20-Ab，无论是对IgG4-RD还是iMCD，均有证据表明其有效。2014年ARD上发表的队列研究评估了30例使用利妥昔单抗治疗的IgG4-RD患者，77%达到了主要终点事件（①IgG4-RD RI评分较基线减少≥2分；②在6个月内没有疾病复发；③在2月到6月间未使用糖皮质激素）。此后也有多项研究表明利妥昔单抗在IgG4-RD治疗中的有效性和安全性。2018版的iMCD国际共识推荐利妥昔单抗治疗iMCD作为托珠单抗治疗无效后的首选。但主要原因是目前尚缺乏利妥昔单抗治疗iMCD的系统性证据，且目前的证据主要限于病例报道研究。由于患者有全身淋巴结的肿大和骨髓的受累，而淋巴结中的B细胞主要为CD20+的naive B细胞或记忆B细胞，是骨髓浆细胞的来源。同时考虑到患者存在较重全身炎症反应，因此2022-02-17起加用甲强龙 80mg iv，并于02-21、03-09使用第一、二次美罗华600mg iv治疗。自觉颈部、耳后淋巴结较前缩小，且复查Hb较前好转，IgG及炎症指标略有下降。然而在第三针美罗华过程中患者出现了全身皮疹伴局部发红发热、咽部不适、心率增快，考虑为严重过敏反应，不宜再行美罗华治疗。后续的治疗选择又给临床医生带来了很大的考验。
托珠单抗
研究认为IL-6是iMCD发病机制中的关键细胞因子。美国FDA批准在iMCD患者中使用siltuximab，是一种IL-6拮抗剂；而托珠单抗作为IL-6受体拮抗剂，日本在2005年就批准其用于iMCD的治疗。我们团队前期通过临床和体外研究证实IL-6参与了IgG4-RD的发生，通过前瞻性研究也证实了IL-6R单抗对IgG4-RD的疗效良好。结合患者体内细胞因子风暴以及高炎症水平，于03-28起使用托珠单抗8mg/kg静脉输注治疗。
文献回顾：
iMCD vs. IgG4RD
IgG4RD和iMCD都为免疫介导、系统受累的疾病，两者的诊断都需谨慎地除外其他可能的疾病。二者都能表现为血清学IgG4水平的升高，大量IgG4+细胞在受累部位的浸润。但目前的研究认为，两者的机制并不相同。IgG4-RD中主要是IL-4所诱导的Ig特定类别转换，且这部分病人也常有特异性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘等过敏史。而IL-6可能是iMCD中致病的要素，IL-6直接刺激B细胞分化为浆细胞，促进多克隆自身抗体的产生。从临床特征角度来鉴别的话，IgG4RD更常见特应性皮炎的病史、外分泌腺体的受累，而iMCD几乎都有淋巴结受累。生物标志物方面，IgG4RD更多有IgG4/IgG比值的升高，而由于iMCD更多与IL-6相关，有更多系统性炎症的表现。
小结
本例患者为青年男性，临床表现上具有iMCD的特征，然而病理无Castleman病的证据。根据2019年ACR标准及2020年日本标准，也不符合IgG4RD的诊断。考虑患者属于较为罕见的兼具iMCD和IgG4RD的疾病表型。治疗选择上，先后使用了CD20-Ab，IL-6Ri两种可以兼顾iMCD和IgG4RD的生物制剂。尽管患者临床表型罕见，但总体而言，摒弃分类标准的表象，患者符合多克隆性浆细胞病变，只要找准通路，就目前而言，患者的治疗效果是喜人的。
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作者简介
作者：
章筱，博士，复旦大学附属中山医院 内科基地医师，毕业于北京协和医学院，以第一作者在Rheumatology发表论文1篇。
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